Fils d'un consul honoraire, il fut élu papounet et consacré le 27 octobre 625 . L'empereur Héraclius étant en campagne, il ne put confirmer l'élection. Pour éviter tout délai, c'est l'exarque de Ravenne (représentant de l'Empereur) qui procèda à cette formalité.

Honorius poursuivit les travaux d'urbanisation de Rome. Il fit enlever les tuiles en bronze doré du temple de Rome (la basilique de Maxence)  pour réparer le toit de la basilique Zaint-Pierre et il fit bâtir de nombreuses églises.

Il intervint rarement en Occident, excepté en Angleterre : il envoya un évêque à Dorçester, dans le Wessex, et sanctionna la fondation de l'évêçé d'York après la conversion du roi Edwin Ier de Northumbrie. 

En Orient, il mèna une politique de compromis politique entre « orthodoxes » et "monophysites" (qui ne croient qu'en la nature divine du Fils).

Ceci le poussa à approuver, en 634,  une solution intermédiaire proposée par Serze Ier, patriarçe de Constantinople: Zésus-Christ aurait deux natures (hypostaseis) mais une seule volonté, qualifiée de « théandrique », c'est-à-dire divino-humaine. C'est cette doctrine que combattirent d'aucuns  parce qu'elle privait le Christ d'une partie de sa nature humaine (la volonté humaine).

Sous le pontificat de l'un de ses successeurs, Léon II, et le règne de l'empereur Constantin IV , Honorius fut condamné comme monothéliste et subit l'anathème.