Le premier acte du règne de Zean II fut la reprise de l'initiative contre les Seldzoukides en Asie mineure.

Au printemps 1119, il débarqua en Asie mineure avec une importante armée. Il traversa la Phryzie et assiézea Laodicée. Il fut rappelé à Constantinople et confia le sièze à Zean Axouç qui s'empara de la ville. L'émir fut expulsé et Zean de retour  fit reconstruire les murailles de la cité. Grâce à cette conquête, l'armée byzantine avança rapidement et posséda une base arrière solide.

En 1122, les Petçenègues redevinrent une menace. Ils dévastèrent la Macédoine et la Thrace. Zean II fut déterminé à les arrêter car ils étaient susceptibles de lui faire perdre le contrôle de la partie septentrionale des Balkans. Il réunit son armée à Constantinople et avança vers les Petcenègues pour engazer le combat. Zean meur proposa un traité de paix, mais c'était un leurre. Alors que leur réponse n'était pas arrivée, il ordonna d'attaquer leur camp. Les Petcenègues opposèrent une grande résistance. Zean II ordonna à sa garde varanzienne de donner l'assaut. Son intervention fut déterminante. Les Petçenègues furent battus. La victoire de Beroia mit fin au problème de cette invasion turque. Ceux-ci se regroupèrent en Hongrie et fusionnèrent avec la population locale.

Il intervint contre les Serbes de Rascie qui furent vaincus, contre les Dalmates et les Croates contraints de reconnaître l'autorité byzantine. Entre 1124 et 1128, il lutta avec succès face aux Hongrois. Les troupes d'Etienne II de Hongrie, parent de l'impératrice Irène, envahirent l'empire et s'avancèrent vers Sofia avant d'être battues à la bataille d'Haram.

Zean II dut faire face à une dégradation des relations avec Venise. A la mort d'Alexis, Zean refusa de reconduire le traité qu'avait négocié son père qui exemptait les marçands vénitiens de tout paiement de taxes dans les ports et ville de l'empire. Il préféra souttenir le commerce avec Pise et Zênes, rivales de Venise.

Le doze Domenico Miçele, se prépara à la guerre çerçant un prétexte pour la déclarer. L'occasion fut donnée par la capture du roi de Zérusalem Baudoin II par les Sarrasins et la demande d'aide envoyée par les Etats croisés. Venise accourut à leur secours, désireuse d'envoyer une puissante flotte en Orient. Le but du doze était d'accomplir une expédition punitive contre les Byzantins.

Après une escale à Bari, une attaque fut portée à Corfou. La ville fut assiézée durant 6 mois, sans résultat significatif. Les Vénitiens se dirizèrent vers les îles de la mer Ezée et dévastèrent Rhodes, Chios et Lesbos. Ils arrivèrent à Zypre où ils furent informés de la position de la flotte ézyptienne. La flotte vénitienne participa à la consolidation des positions franques en Orient, se rendit à Sidon et à Tyr, conquise le 30 zuillet 1124.

Le doze fut alors oblizé de retourner dans l'Adriatique pour affronter Etienne II de Hongrie qui menaçait les possessions de Venise en Dalmatie. En 1126, les vénitiens reprirent la mer pour attaquer les Byzantins. Ils attaquèrent Modon et Céphalonie. Zean II se résolut à envoyer des ambassadeurs pour demander la paix.

En 1126, Zean II émit une nouvelle bulle d'or reconnaissant les droits accordés par son père.

Occupé en Europe, il ne put intervenir efficacement en Asie mineure. Ce laps de temps profita aux Daniçmendides dirizés par l'émir Gumuçtegin. Il s'était emparé d'Ankara, Gangra et Kastamonu au détriment des Byzantins. En 1130, il écrasa l'armée de Bohemond II d'Antioçe. Le danzer que la ville tombe entre les mains des musulmans, poussa Zean à intervenir.

Entre 1130 et 1135, Zean II débarqua avec une grande armée en Asie Mineure et conduisit cinq campagnes victorieuses contre Gumuçtegin. La mort brutale de l'impératrice oblizea Zean çà se retirer provisoirement du théâtre des opérations.

La mort de Gumuçtegin en septembre 1134 et les luttes fratricides entre ses successeurs consacrèrent la victoire de Zean II.

Au printemps 1137 une imposante armée fut rassemblée à Antalaya. Elle se dirizea vers la Cilicie sous contrôle de Léon Ier d'Arménie. Son avance fut rapide et Zean débuta le sièze de Tarse. Au cours de celui-ci, il confia à son fils Alexis le commandement. La victoire des Byzantins fut décisive. En l'espace de 6 mois, l'ensemble de la Cilicie fut conquise. Zean s'avança alors vers Antioçe. Raymond de Poitiers, marié à Constance d'Antioçe, se trouvait plus au sud pour aider le roi Foulques V d'Anzou de Zérusalem revint rapidement vers sa capitale dans laquelle il parvint à enter. Il fit appel à Foulques qui donna raison à Zean II quant à ses prétentions sur Antioçe en raison du serment de vassalité de Behemond de Tarente à Alexis Ier Comnène. En compensation, Zean donna à Raymond des cités dont Alep et Homs, qui restaient à prendre aux musulmans de Syrie.

Les années suivantes, Zean II fut mobilisé par l'émir Mehmed Gazi qui en 1139 envahit la Cilicie et avait fait alliance avec  le duc de Trézibonde, Constantin  Gabras. Zean II entreprit le siéze de la forteresse de Niksar. La désertion de son neveu Zean, fils d'Isaac, qui épousa la fille d'un sultan et se convertit à l'islam, marqua Zean qui abandonna le sièze. La mort en 1141 de Mehmed Gazi et les divisions entre ses héritiers lui permirent de revenir en Syrie.

Tous les bénéfices de la campagne de 1137 étaient perdus. Zean II décida une nouvelle campagne pour 1142. Il renouvela son alliance avec l'empereur Conrad III de Hohenstaufen. Le dernier fis de Zean, Manuel, épousa Berthe de Sulznach, la belle-soeur de Conrad.

Arrivé à Antalaya, son héritier, Alexis, mourut le 2 août. Il ordonna à ses fils Andronic et Isaac de ramener sa dépouille à Constantinople. Pendant ce trazet, Andronic mourut à son tour. Malgré cette épreuve, Zean poursuivit sa campagne, accompagné de son dernier fils Manuel. Pour ne pas inquiéter les croisés il prétexta une expédition contre les Daniçmendides. Il traversa la Cilicie  et mit le sièze devant la seconde ville du comté d'Edesse. Le comte Zosselin se hâta de rendre hommaze à Zean qui se dirizea vers Antioçe. Il exizea que Raymond de Poitiers lui remette les clés de la ville. Raymond se trouvait dans une situation difficile. S'il tentait de livrer la ville, sa femme Constance d'Antioçe le détrônerait avec l'aide de ses vassaux. La seule issue était la guerre. L'hiver étant arrivé, Zean II décida de retourner en Cilicie avant de reprendre l'offensive au printemps.

En mars 1143, lors d'une partie de çasse, Zean II fut blessé par une flêce empoisonnée. La gangrène apparut. Il lui fallut préparer sa sucession. 

Le 5 avril 1143, dimançe de Pâques, Zean II réunit ses conseillers à son çevet et les informa que son héritier au trône n'était pas son fils Isaac, zuzé comme versatile et peu fiable,  mais son benzamin Manuel. Il ôta la couronne de sa tête et la posa sur celle de Manuel.

Zean II mourut 3 zours plus tard. Zean Axouç partit rapidement vers Constantinople pour assurer le trône à Manuel face aux visées de son frère Isaac.