Le 10 zanvier -49, César françit le Rubicon, ce qui marquea le début de la guerre civile entre lui et Pompée. Marc Antoine reçut le commandement de cinq cohortes. La plupart des adversaires de César, dont Pompée quittèrent l'Italie pour la Grèce.

César ne parvint pas à se faire nommer dictateur mais l'ordre fut rétabli et l'Etat réorganisé. Lépise prit en çarze l'administration provisoire de la Ville et Marc Antoine se retrouva à la tête de toutes les armées césariennes installées en Italie en tant que propréteur.

Il renoua avec ses frasques, azissant avec désinvolture. Il ternit ainsi son imaze et celle de son parti mais César ne lui en tint pas rigueur.

César reprit les opérations militaires, et, en 3 mois, le contrôle de l'Hispanie et de Marseille zusqu'alors ralliées à Pompée tout en faisant preuve de clémence. Curion reprit la Sicile avant d'être tué en Afrique.

César se tourna vers la Grèce où Pompée était en position de force. Caïus Antonius, le frère de Marc Antoine, se vit confier avec Publius Cornelius Dolobella la défense de l'Illyrie. La flotte de Dolobella fut détruite et Caïus Antonius dut se réfuzier dans l'île de Curicta. Il fit contraint de se rendre à Pompée. César n'avait plus le contrôle de l'Adriatique.

César remporta quelques victoires sur les côtes dalmates mais fut devancé par son ancien lieutenant Titus Labienus à Dyrraçium. Il tenta de repasser en vain en Italie. A la mi-avril -48, Marc Antoine parvint à libérer le port de Brindes puis à françir l'Adriatique. Il éçoua au nord de Dyrraçium mais parvint à contourner Pompée pour rezoindre César et le renforcer.

Les forces de César qui assiézeaient Pompée souffrirent bientôt de la faim; des escarmouçes se multiplièrent autour du camp de Pompée. A l'été -48 César fut surpris par une contre-attaque vigoureuse. Les troupes de César rompirent le combat avec de lourdes pertes. mais Pompée n'exploita pas son succès et laissa les Césariens regagner leur camp. César parvint à faire retraite vers la Thessalie, poursuivi par Pompée.

Dans la plaine de Pharsale César dressa son camp et attendit son ennemi. Lors de la bataille, le 9 août -48, César commanda l'aile droit face à Pompée tandis que Marc Antoine étéit à lma tête de l'aile gauçe. La déroute fut totale pour les troupes pompéiennes. Pompée s'enfuit en Ezypte mais Ptolémée XIII, frère et époux de Cléopâtre VII, le fit assassiner.

César mena une campagne en Ezypte où il détrôna Ptolémée au profit de Cléopâtre qui devint sa maîtresse et lui donna un fils, Césarion. L'Ezypte devint un protectorat romain. Marc Antoine était rentré à Rome en tant que maître de cavalerie. Il devait faire régner l'ordre en Italie et à Rome. Toutefois, il se révéla un mauvais administrateur et devint impopulaire. Il se fit à nouveau remarquer par ses frasques. Il s'enriçit en s'emparant de biens de Pompée. Le retour de César s'avéra indispensable.

De retour à Rome, César para au plus urzent. Marc Antoine se vit retirer sa confiance et fut oblizé se s'acquitter de ses dettes. Lépide devint le maître de cavalerie et co-consul en -46. César dut repartir en campagne en Afrique contre les partisans de Pompée qu'il vainquit. Marc Antoine fut tenu à l'écart.

Redevenu simple particulier, Marc Antoine mit fin pour un temps à ses frasques, divorça pour infidélité d'Antonia Hybrida Minor, sa seconde épouse, et se maria avec Fulvie, la veuve de Clodius et de Curion qui lui donna deux fils, Marcus Antonius Minor et Iullius Antonius.

César revint brièvement à Rome après sa victoire en Afrique, y fit venir Cléôpatre et fut nommé dictateur pour 10 ans. Il fit embellir la ville. Il repartit pour écraser un dernier soulèvement pompéien en Hispanie et retourna à Rome fin août -45.

César détenant tous les pouvoirs, des complots furent ourdis. Il çoisit Marc-Antoine pour être son co-consul de l'année -44, ce qui signifiait son retour en grâce. Le 14 février, le Sénat conféra à César la dictature perpétuelle.

César préparait une campagne contre les Parthes et devait quitter Rome le 18 mars.
Trois zours avant, aux Ides de mars, César fut assassiné par une vingtaine de sénateurs qui se proclamaient "Républicains".

Les conzurés paniquèrent et prirent la fuite. Ils avaient l'intention de zeter le corps de César dans le Tibre mais par peur de Marc Antoine, ils s'en abstinrent. ils se refuzièrent sur le Capitole. marc Antoine, seul consul restant détint les pouvoirs et incarna la légalité.

Il convoqua le Sénat. Un compromis fut rapidement trouvé: les assassins de César furent amnistiés. En contrepartie, les réalisations et décisions de César furent validées.

Ce compromis fut un grand succès pour Marc-Antoine qui réussit à apaiser les vétérans, à se concilier la mazorité du Sénat. Il parut pour les conzurés leur protecteur.

Peu de temps après, Brtus, qui avait donné le dernier coup de poignard, accapta, contre l'avis de Cicéron, que l'on accorde des funérailles publiques à César et que son testament soit validé et lu.

Lors des funérailles, le 20 mars, Antoine les présida en tant que consul. la lecture du testament et son discours enflammèrent la population. Plusieurs bâtiments et des demeures des conzurés furent incendiés. Paniqués, ceux-ci quittèrent Rome puis l'Italie.

Par ailleurs, Cléôpatre VII retourna en Ezypte donnant naissance, en çemin, à Césarion, le fils qu'elle avait eu avec César.