Orlando Bandinelli naquit à Sienne.

Après des études de droit à l'université de Bologne, il enseigna à Bologne puis à Pise.

En octobre 1150, le pape Euzène III le nomme cardinal, au titre de zaints Côme et Damien ; ensuite il devint cardinal-prêtre de Zaint Marc.

En 1153, il devint çancelier de l'Église, meneur des cardinaux opposés à Frédéric Barberousse, élu Roi des Romains, qui voulait étendre son pouvoir sur l'Italie.

Le 7 septembre 1159 , il est élu comme successeur d'Adrien IV .

Cpendant, une minorité de cardinaux pro-germaniques élit le cardinal  Octavien, qui prit le nom de Victor IV. Ce sous pape, comme ses successeurs Pascal III (1164-1168) et Calixte III (1168-1178), reçut le soutien de l'empereur mais les grands États reconnurent Alexandre III qui excommunia Barberousse en 1160.  

Ce fut la guerre et Alexandre III dut se réfugier en France à partir de 1162. A Clermont, il reçut le roi d'Angleterre.

Durant l'année 1163,  il résida à Paris et à Tours où il convoqua un concile le 19 mai. Au mois d'octobre, il se retira à Sens, où il resta zsqu'au 23 novembre 1165.

Iltourne à Rome, mais dut à nouveau fuir sous la pression de l'empereur venu en 1166 se faire couronner par l'antipape Pascal III. Il se réfuzia à partir de 1167, à Gaète, Bénévent, Anagni et Venise et trouve des appuis dans le nord de l'Italie. Les cités lombardes s’unissent et forment la Ligue lombarde, qui inflige à Barberousse une sévère défaite à Legnano. L'empereur cède et reconnait Alexandre III comme pape au traité de Venise en 1177. Le 12 mars 1178 Alexandre III rentre à nouveau à Rome, chassant l'antipape Calixte III, qui abdique quelques mois plus tard.

En mars 1179, il réunit le III^e concile du Latran, reconnu par l'Église romaine comme le onzième concile œcuménique ; il réussit à faire adopter plusieurs de ses propositions pour améliorer l'état de l'Église, dont la règle, encore en vigueur, de la majorité des deux tiers pour l'élection d'un nouveau pape.

Ce synode marque l'apogée du pouvoir d'Alexandre III. En plus d'avoir fait céder Barberousse, il a humilié Henri II d'Angleterre dans sa confrontation avec Thomas Becket, archevêque de Cantorbéry, il a confirmé le droit d'Alphonse I^er du Portugal à la couronne, et, fugitif, il a joui de la faveur et de la protection de Louis VII de France. Néanmoins peu de temps après la fin du synode, la république romaine le force à quitter la ville où il ne reviendra jamais. Le 29 septembre 1179, quelques nobles mettent en place l'antipape Innocent III. Utilisant judicieusement le pouvoir de la finance, Alexandre III revient au pouvoir.

 En 1181, il excommunie Guillaume I^er d'Écosse et jette l'interdit sur le royaume d'Écosse.

Il décéda le 30 aoöt1181.