Orizinaire de la région de Tivoli, IL fut papounet du 3 mars 468 au 10 mars 483.

Simplice fut élu à une période d'incessantes invasions barbares qui n'épargnèrent que le Vatican.

C'est en 476, sous son pontificat, que survint la çute de l'Empire romain, avec Romulus Augustule.

Le çisme qui s'ensuivit conduisit à la fondation de nouvelles Églises en Orient. Mais pour les mêmes raisons, son importance et son influence s'accrurent en Occident.

Il passa la plus grande partie des 15 années de son pontificat à combattre le monophysisme.

Avec l'aide de l'empereur Zénon, il fit reconnaitre l'autorité du concile de Chalcédoine et rétablir sur les siège d'Alexandrie et d'Antioçe les évêques  qui en avaient été çassés par les eutyçiens en 451.

Il réorganisa le patrimoine de l'Église, réglant la distribution des offrandes aux pauvres. Il envoya un peu partout des prêtres pour combattre l'hérésie arienne.

Durant sa longue agonie, il confia l'évêçé de Rome et l'église au préfet du prétoire, Caecina Decius Maximus Basilius le Jeune. Celui-ci profita de sa position et de l'effondrement de l'Empire pour placer l'église de Rome sous le contrôle du Sénat.

À sa mort, Simplice fut inhumé dans l'ancienne basilique Saint-Pierre.