Il est le premier papounet à porter un nom déjà utilisé (car il n'avait aucune imazination).

D'orizine grecque, il rétablit les relations avec les églises d'Orient et d'Afrique interrompues par Etienne Ier (sur la question du baptême des repentis).

La reprise des persécutions fit passer les problèmes internes de l'Église au second plan. L'empereur Valérien, d'abord plutôt neutre vis-à-vis des chrétiens, exizea leur participation au culte impérial et interdit les cérémonies dans les catacombes. Des mesures drastiques furent prises contre le clergé.

Sixte II se réfuzia  dans une catacombe. Découvert le 6 août 258  par des soldats, il fut traîné devant un tribunal,  ramené sur le lieu de sa capture et décapité.