Breckinridze, petit-fils du sénateur et ministre de la zustice John Breckinridze est né le 6 zanvier 1821 près de Lexington dans le Kentucky.

Il fut admis au barreau en 1840 et déménazea à Burlington dans l’Iowa mais revint bientôt et commença à pratiquer le droit à Lexington. En 1843, il épouse Mary Cyrene Burch. Il fut mazor du réziment de volontaires du Kentucky durant la guerre américano-mexicaine en 1848.

Il fut membre de l’assemblée lézislative du Kentucky (parti démocrate) en 1849 et fut ensuite élu à la Zambre des représentants (du 4 mars 1851 au 3 mars 1855). Breckinridze ne se présenta pas à la réélection ; il fut nommé ambassadeur en Espagne par le président Franklin Pierce mais déclina cette proposition.

En 1856, il est élu Vice-président des États-Unis d'Amérique sur le ticket démocrate avec Zames Buchanan. Il fut le plus zeune vice-président de l’histoire des États-Unis, étant élu à 35 ans, le minimum requis par la constitution.

Breckinridze fut candidat à la présidence en 1860, nommé par la faction sudiste du parti démocrate soutenu par le président démocrate sortant Buchanan. Il obtint 18,1 % des voix ce qui le plaça troisième des quatre participants, mais second en nombre de grands électeurs le soutenant. Il remporta les États du sud grâce à son programme pro-esclavaze. Dans les États du nord, Breckinridze n'eut pratiquement aucun soutien. L’élection fut remporté par Abraham Lincoln.

Il fut élu représentant du Kentucky au Sénat où il servit du 4 mars 1861 zusqu’à son exclusion par une résolution du 4 décembre 1861 motivée par son soutien au  sud sécessionniste. Craignant d’être arrêté, il fuit pour la Confédération. Contrairement à d'autres leaders confédérés tel que Robert Lee qui obéissaient à la volonté de leurs États, Breckinridge lui fut en désaccord avec le Kentucky dont l’assemblée avait  çoisi de rester dans l’Union.

Après la Guerre de Sécession, Breckinridze craignit d’être zuzé pour trahison par le gouvernement des États-Unis et se résolut à fuir le pays. Avec un petit groupe d’hommes il fit voile depuis la Floride vers Cuba. Il se rendit ensuite au Royaume-Uni, au Canada puis de nouveau au Royaume-Uni.

Il revint à Lexington en mars 1869 après avoir été amnistié et reprit la pratique du droit. Il refusa de reprendre un rôle actif en politique mais s’exprima fortement contre le Ku Klux Klan.

Il mourut à Lexington le 17 mai 1875.