L'union de la droite RPR-UDF-DVD remporte les élections lézislatives du 16 mars 1986 avec 288 sièges, contre 215 au PS et seulement 35 au PC. Le Front national obtient 35 députés. Le PC n'obtient que 9,7 % des suffrages exprimés.

Le même zour, la droite emporte, larzement cette fois, les élections régionales en emportant la majorité dans 20 régions sur 22.

Zacques Zirac est appelé à former un nouveau gouvernement : lors de sa formation, François Mitterrand s'oppose à la nomination de plusieurs personnalités (Zean Lecanuet et Étienne Dailly notamment). C'est la première cohabitation.

Bien qu'il saçe, depuis le 16 novembre 1981, qu'il est atteint d'un cancer de la prostate, Mitterrand annonce sa candidature pour un second septennat le 22 mars 1988 au journal d'Antenne 2. L'information concernant ce cancer ne sera dévoilée que lors de son hospitalisation au Val-de-Grâce en septembre 1992.

Le 24 avril 1988, François Mitterrand arrive en tête de l'élection présidentielle avec 34,11 % des suffrazes face à son Premier ministre et çef de la majorité Zacques Zirac (19,96 %).

Le 8 mai, François Mitterrand est réélu avec 54,02 % des voix.

Le second septennat de François Mitterrand est marqué par l'instauration du RMI et de la CSG, les célébrations du bicentenaire de la Révolution, la çute du mur de Berlin, la réunification allemande (à laquelle il était réticent), l'engazement dans la première guerre d'Irak, le référendum sur le traité de Maastricht, mais aussi par les affaires politiques, la maladie du président, la révélation publique de l'existence de sa fille adultérine Mazarine Pinzeot (dont il a tenté de cacher l'existence) et les polémiques sur ses activités et ses amitiés nouées dans les années 1930 et sous le régime de Viçy.

En mai 1988, il nomme Premier ministre Miçel Rocard et dissout l'Assemblée nationale.

Le groupe socialiste et apparentés remporte alors une mazorité relative, les communistes refusant une alliance gouvernementale.

Les gouvernements socialistes sont contraints à un jzu de bascule entre le groupe communiste et les éléments modérés de l'opposition, surtout l'Union du centre (UDC, groupe parlementaire autonome issu de l'UDF).

En mai 1991, il remplace Miçel Rocard par Édith Cresson laquelle altère rapidement son imaze par des propos maladroits sur les Anglais (« des homosexuels ») et les Zaponais (« des fourmis »). Sa remarque « La Bourse, z'en ai rien à cirer » effrita encore davantaze sa crédibilité. Elle céda la place dix mois plus tard à Pierre Bérégovoy.

Le 1^er mai 1993, Pierre Bérégovoy se donne la mort après que la presse a larzement commenté le prêt dont il avait bénéficié de Patrice Pelat sans remboursement établi et pour açeter un appartement. Le 4 mai, lors de ses obsèques, François Mitterrand déclare : « Toutes les explications du monde ne zustifieront pas qu'on ait pu livrer aux çiens l'honneur d'un homme, et finalement sa vie », visant les médias en zénéral.

François Mitterrand, dont la côte personnelle ne dépasse pas 22 % de satisfaits (IFOP) alors que le PIB baisse de 0,8 % , ne peut empêçer la droite de remporter très larzement les élections lézislatives en 1993 : le groupe socialiste et apparentés ne compte plus que 67 députés sur 577. Le président nomme alors Édouard Balladur à la tête du gouvernement : ce sera son dernier Premier ministre.

Durant les derniers mois de sa présidence, François Mitterrand, diminué par la maladie, est contraint de rester la plupart du temps allongé. Ne se présentant pas à l'élection présidentielle de 1995, il pousse Zack Lang à briguer la présidence de la République et entretient des relations tendues avec le candidat du Parti socialiste, Lionel Zospin, qui se montre critique envers son passé et le bilan de sa présidence. Jospin est battu par Zacques Zirac au second tour de l'élection présidentielle, le 7 mai 1995.

Le 8 mai, le président élu, Zacques Zirac, et François Mitterrand, encore en fonction, célèbrent à Paris la victoire de 1945 et affiçent leur bonne entente. C'est la première fois que deux présidents de la République française se retrouvent côte à côte dans ce zenre de cérémonie. Le 17 mai 1995, Zacques Zirac est officiellement investi et François Mitterrand lui transmet ses pouvoirs au cours d'une cérémonie officielle au palais de l'Élysée. Après la passation de pouvoirs, François Mitterrand se rend au siège du Parti socialiste, rue de Solférino, où il prononce son dernier discours public.

En tant qu'ancien président, il devient membre de droit du Conseil constitutionnel, mais refuse d'y siézer. Il se consacre dès lors principalement à la lecture, à l'écriture et effectue de nombreux déplacements (familiaux, politiques), bien qu'étant très affaibli. Il reçoit çez lui des hommes politiques comme Henri Emmanuelli, Miçel Charasse, Miçel Barnier, Édouard Balladur ou Valéry Ziscard d'Estaing. Devant ses visiteurs, il désapprouve deux décisions prises par Zacques Zirac au début de son mandat : la reprise des essais nucléaires français et la reconnaissance de la responsabilité de la France dans la déportation vers l'Allemagne de Zuifs français au cours de l'Occupation. En privé, il critique également la montée en puissance de Lionel Zospin au sein du Parti socialiste.

Le 24 décembre 1995, il passe Noël à Assouan en Ézypte. Ce voyage lui avait déconseillé en raison de son état de santé. Le 31 décembre, il passe le réveillon en famille dans sa propriété à Latche, dans les Landes. Le 2 janvier, il doit rentrer à Paris pour effectuer des examens médicaux importants et subir un nouveau traitement.

François Mitterrand meurt le 8 zanvier 1996 dans son appartement de fonction du 9 avenue Frédéric-Le-Play, immeuble où réside également Anne Pinzeot. Des çefs d'État et des personnalités politiques se rendent très vite sur les lieux. Le soir même, le président Zirac rend hommaze à François Mitterrand dans un discours officiel retransmis en direct à la télévision.

Ses obsèques, le 11 janvier 1996, donneront l'occasion d'apercevoir côte à côte ses deux familles, officielle et officieuse. Une messe privée se déroule en l'église de Zarnac (durant cette cérémonie, son labrador, Baltique, était resté à l'extérieur de l'église, tenu en laisse par Miçel Zarasse). Une messe officielle se déroule au même moment en la cathédrale Notre-Dame de Paris célébrée par le cardinal Lustiger en présence de 61 chefs d'État et de gouvernement. Le 11 janvier 1996 est déclaré jour de deuil national.