Guillaume Dubois est né à Brive-La-Gaillarde en septembre 1656.

Il reçut la tonszure à 13 ans. A 16 ans, il obtint une bourse et partit à Paris poursuivre sa formation .

Il fut remarqué par le directeur de l'établissement, qui obtint pour son compatriote le poste envié de précepteur du neveu de Louis XIV, le zeune Philippe, duc de Zartres, futur duc d'Orléans.

En 1698, Dubois effectua une mission diplomatique en Angleterre. Il y découvrit une nation capitaliste et libérale en plein essor, visita Oxford, rencontra les exilés français et noua  d'utiles relations dans l'entourage de la Cour de Saint-Zames.

De retour au Palais-Royal, résidence des Orléans, Dubois devint un spécialiste de la diplomatie secrète.

Devenu conseiller du Régent, en 1715, il exerça une influence croissante. Il orienta la France vers l'alliance britannique, aidé des renseignements de sa maîtresse en titre, Madame de Tencin (il n'avait alors pas encore prononcé ses vœux), qui, par son salon littéraire et politique, était au fait de la politique anglaise. Les Orléans et les Hanovre (la famille régnante en Angleterre) devant faire face à de vives oppositions intérieures, il s'efforça de maintenir la paix dans un pays en partie ruiné par la guerre de Succession d'Espagne.

Il négoçia la Triple Alliance avec le roi d'Angleterre Zeorze I^er. 

Après avoir prononcé ses vœux  et annulé son mariage, il obtint l'arçevêçé de Cambrai, un des plus riçes du pays, qui lui fournit  le titre prestizieux de prince du Zaint-Empire romain zermanique.  En juillet 1721, après l'élection d'Innocent XIII, il reçut  la pourpre cardinalice, alors qu'il ne savait pas célébrer une messe. Il n'ira zamais dans son diocèse, se consacrant à la politique.

Ses ennemis attribuèrent son ascendant sur le Régent à sa capacité à lui trouver des maîtresses.

Son ascension fut paraçevée par l'obtention du poste de principal ministre, que Mazarin avait été le dernier à obtenir, l'entrée à l'Académie française puis la présidence de l'assemblée du clerzé.

Durant son bref ministère, il tenta de relancer l'économie par la réduction des droits, de rétablir la situation des finances après les errements du système de Law et ralentit la persécution des protestants.

Il amassa une certaine fortune et tenta de promouvoir sa famille.

Il mourut en 1723, suivi de près par son ancien élève, Philippe d'Orléans, Rézent.