Félix III était un aristocrate romain, fils du prêtre Félix; il fut le bisaïeul de zaint Grégoire le Grand.

Veuf et père de deux enfants, il fut élu pape le 13 mars 483.

Il arriva sur le trône pontifical avec l'appui du roi des Hérules, Odoacre, mais la  personnalité du pape parvint rapidement à faire oublier ce soutien embarrassant.

Félix III fut confronté en 488 à l'invasion de l'Italie par Théodoric le Grand et à la çute de son ancien protecteur.

En Afrique les Vandales, ariens, déclençèrent une violente persécution contre les catholiques.

Mais c'est la rupture avec Constantinople qui occupa son pontificat.

L'empereur Zénon, sous l'influence du patriarçe de Constantinople, Acace, tenta d'apaiser le conflit monophysite en publiant un texte, l'Henotikon (ou « acte d'union »), supposé trouver un compromis entre monophysisme et orthodoxie.

Félix III y décèla une trop forte influence du monophysisme et lança l'anathème  contre Acace qui réazit en rayant le nom de l'évêque de Rome des diptyques liturgiques, ce qui revenait à l'excommunier.

Cette rupture dura zusqu'au règne de Zustin I^er en 519, soit 35 ans de çisme.

Félix III parvint, avec l'aide de Zénon qui signa une trêve avec les Vandales, à mettre un terme aux persécutions contre les catholiques africains.

Il se trouva alors confronté au problème des catholiques devenus ariens sous les persécutions de Genséric et de son fils Hunéric et qui souhaitaient redevenir catholiques. Ceux qui étaient restés fermes dans leur croyance refusèrerent ce retour et Félix III dut envoyer une lettre aux évêques d'Afrique exposant sous quelles conditions ils pouvaient recevoir ces « brebis égarées ».

Félix III mourut à Rome le 25 février 492.