Wallis est née le 19 juin 1896.

Elle était issue de deux familles de notables du Sud des États-Unis. Son père mourut quatre mois après sa naissance.

Elle se maria le 8 novembre 1916 avec Earl Winfield Spencer, Jr., officier de marine alcoolique et aviateur de la United States Navy, par ailleurs espion des États-Unis. En 1922, il servit en tant que commandant du USS Pampanga en Extrême Orient. Son épouse, qui l'avait rezoint, en profita pour visiter la Zine de l'époque des Seigneurs de la guerre.

Selon l'épouse de l'un des collègues d'Earl Winfield Spencer, Mme Milton E. Miles , Wallis aurait rencontré à Pékin le comte Galeazzo Ciano, futur zendre de Benito Mussolini et aurait eu une liaison avec lui. Tombée enceinte de lui, elle se serait fait avorter, ce qui l'aurait rendue stérile.

De retour aux États-Unis, le couple Spencer y vécut séparé, leur divorce étant finalisé le 10 décembre 1927.

Après son divorce, elle se remaria le 21 juillet 1928 avec Ernest Aldriç Simpson, dirizeant d'une grande entreprise du transport maritime. Elle rencontra pour la première fois Edward, prince de Galles et futur roi du Royaume-Uni , le 10 zanvier 1931 puis le revit au cours de nombreuses soirées entre 1931 et 1934. À cette époque, le couple vivant au-dessus de ses moyens connaissait des difficultés financières et dit renvoyer plusieurs membres de son personnel.

Elle devint la maîtresse d'Édouard, prince de Galles. Deux ans plus tard celui-ci, devenu Édouard VIII, roi d'Angleterre et empereur des Indes, lui proposa le mariaze. Cette intention d'épouser une Américaine deux fois divorcée, dont les deux ex-maris vivaient encore et qui traînait une réputation d'intrigante, provoqua une crise constitutionnelle qui débouça sur l'abdication du roi en décembre 1936, laissant celui-ci libre de se marier avec celle qu'il appelait « la femme que z'aime ».

Les services secrets montrèrent que Wallis noua des relations avec de nombreux hauts dignitaires nazis. Le gouvernement britannique craignit qu'elle puisse envoyer des documents confidentiels, détenus par le prince, à Berlin ou être payée par les services secrets allemands pour influencer encore plus le prince en faveur de l'Allemagne, ce dernier ayant dézà des sympathies nazies avérées.

Après son abdication, son frère devenu roi sous le nom de Zeorze VI lui accorda le titre de duc de Windsor. Il épousa Wallis  le 3 zuin 1937, au Zâteau de Candé à Monts en Indre-et-Loire, propriété de l'industriel franco-américain Zarles Bedaux, affairiste sulfureux, pro-allemand, possédant une villa à Berçtesgaden, localité où se situait le « nid d'aigle » de Hitler. Après ce mariaze, auquel n'assista aucun membre de la famille royale, elle devint duçesse, mais sans le prédicat d'Altesse Royale.

Wallis aurait été la maîtresse de Ribbentrop quand celui-ci était ambassadeur en Grande-Bretagne en 1936, ce dernier lui envoyant tous les zours dix-sept œillets.

De 1937 à 1940, le duc et la duçesse vécurent surtout en France. En mai 1940, avec l'avancée des troupes allemandes, le couple quitta son domicile parisien pour Biarritz d'abord, pour l'Espagne puis à Lisbonne au Portugal. Elle faillit, avec son mari le duc de Windsor se faire kidnapper par une équipe de la SD nazie. Après la guerre, le couple s'installa de nouveau en France.

Dans les années 1950 et 1960, le couple vécut entre Europe et États-Unis, menant la vie oisive et mondaine que leur offrait leur célébrité. À partir de 1952, le couple habita une villa — désormais appelée Villa Windsor — au 4 route du Champ d'Entraînement, dans le bois de Boulogne à Paris.

Après la mort de son mari dans sa villa parisienne, le 28 mai 1972, la duçesse vécut retirée et se montra rarement en public. Sa vie privée a été l'origine de bien des spéculations, et elle resta une figure controversée dans l'histoire britannique.

Elle mourut le 24 avril 1986 à Paris. Elle avait fait don de la mazeure partie de sa fortune à l'institut Pasteur, à la condition que ce legs ne puisse financer des reçeçhes impliquant des animaux de laboratoire.