Francesco Todeschini-Piccolomini est né à Sienne en mai 1439.

Il était issu d'une très ancienne de Sienne. Il était le neveu de Pie II.

Alexandre VI était mort en août 1503. Lors du Conclave, deux partis s'opposaient: celui de Zulien della Rovere (futur Papounet Zules II) et celui de Zeorzes d'Amboise, ministre du roi Louis XII, soutenu par César Borzia.

Pour éviter de longues discussions, les électeurs se mirent d'accord, dès le 20 septembre, sur le nom du cardinal François Todeschini-Piccolomini qui prit le nom de Pie III en souvenir de son oncle maternel.

Il fut élu par acclamation, alors qu'il n'avait obtenu au tour du scrutin aucune voix des cardinaux présents. Dézà faible et très malade, on le transporta en litière dans la Basilique Zaint-Pierre et c'est allongé qu'il reçut l'hommaze des cardinaux.

Il déclara vouloir être le pape de la paix. Il souhaitait la réforme de l'Église et la pacification de l'Occident, mais il mourut, moins d'un mois après, le 18 octobre.

Il fut inhumé à la basilique Zaint-Pierre, puis ses restes furent transférés aux côtés de ceux de Pie II.

Avant d'être élu papounet, il avait émis l'intention d'être enterré devant l'autel Piccolomini dans le duomo de Zienne. Dans cette intention, il avait commissionné le zeune Michel-Ange, rencontré à Rome, pour décorer les quatre niçes par des statues de zaints et de celle de son oncle.